О.М. Литвинова, Е.А. Смородинцева, Э.Г. Деева, Т.Г. Лобова, Н.И. Коновалова, Эпидемиология и Вакцинопрофилактика, 2001, №1, с.5-9.

Вирусы гриппа относятся к семейству Orthomyxoviridae, роду Influenza virus, включающего типы А, В и С.
Вирусы гриппа А широко распространены в природе и поражают как людей, так и некоторых млекопитающих и птиц. Вирусы гриппа В выделяются только у человека, типа С - у людей и свиней (в Китае).

Возбудители гриппа А и В ответственны за ежегодные эпидемии. Вирус гриппа С, несмотря на сведения о достаточно широкой циркуляции среди населения, не вызывает крупных эпидемий, хотя может быть причиной локальных вспышек и спорадических случаев заболевания. Предполагается, что этот вирус не подвержен антигенному дрейфу, поскольку мутации в гене гемагглютинина не носят последовательного характера.

Вирусы гриппа А.
В настоящее время известно 15 подтипов гемагглютинина (НА) и 10 подтипов нейраминидазы (NA) вирусов гриппа типа А, циркулирующих среди позвоночных.
По данным вирусологических, иммунологических и сероархеологических исследований, эпидемии и пандемии, начиная с 1889 года, были вызваны вирусами, имеюшими гемагглютинин Н1, Н2 или НЗ и нейраминидазу N1 или N2. Эти возбудители объединены в три подтипа вируса гриппа А человека: А(Н1N1), A(H2N2) и A(H3N2), в появлении которых на эпидемиологической орбите наблюдается определенная цикличность.
Вирусы гриппа типа А подвергаются двум видам антигенных изменений: антигенный шифт и антигенный дрейф.
Резкая смена гемагглютинина и/или неираминидазы называется антигенным шифтом [17].
Вопрос о причинах возникновения новых пандемических вариантов до настоящего времени остается открытым. В основном, все многочисленные теории о возникновении пандемических вариантов вируса гриппа подразделяются на антропонозную и зооантропонозную. Возможно, что одним из способов сохранения вируса гриппа А в человеческой популяиии служит его персистенция в организме человека. Подобное предположение, высказанное Hope-Simpson R.Е. и получившее свое развитие в дальнейшем, было основано на данных, что после завершения пандемического цикла вирус гриппа достаточно быстро исчезал из циркуляции. Согласно этой гипотезе, вирус в организме человека переходил в неактивную форму. Через многие месяцы и даже годы он мог реактивироваться. По-видимому, наличие латентной и персистентной инфекций, может объяснить механизм антигенного шифта и повторные включения в циркуляцию основных подтипов вируса гриппа типа А6.
Факт возвращения в человеческую популяцию в 1977 году вирусов подтипа A(H1N1) - аналогов возбудителей гриппа А(Н1N1) 1950 года - стал вирусологическим подтверждением возможности длительного сохранения вирусов гриппа, не исключая возможности его сохранения в животном резервуаре. Достоверно показано, что птичьи, человеческие и классические свиные вирусы имеют общего предка, и этот предок - птичий вирус. Так, например, Scholtissek С. предполагает, что вирус гриппа птиц преодолевает межвидовой барьер, инфицируя сначала свиней, а затем, после некоторой адаптации, других млекопитающих и далее попадает в человеческую популяцию. Автор считает, что подобный случай наблюдался в 1918 году, когда возникла пандемия "испанки" [15], обусловленная вирусами гриппа млекопитающих, гемагглютинин которых был тесно связан с птичьим вариантом [9,12,18].
Вопрос о том, каким образом вирус гриппа способен периодически преодолевать межвидовой барьер, может объяснить гипотеза о присутствии в одном из полимеразных генов мутации, приводящей к повышению уровня изменчивости возбудителя, возникновению значительно большего количества его вариантов и создающей лучшие условия для адаптации в организме различных видов животных и птиц. Подтверждением этой гипотезы стало выделение после 1979 года в Северной Европе от больных свиней вирусов гриппа A(H1N1), гемагглютинин которых был антигенно и генетически родственен гемагглютинину птиц. Затем эти новые свиные вирусы, не претерпев никаких генетических изменений, смогли вновь преодолеть межвидовой барьер и вызвать эпизоотию среди индюшек. Эти вирусы характеризовались крайней нестабильностью, высокой изменчивостью и, соответственно, высокой скоростью эволюции. Данная гипотеза может также объяснить, почему 100 лет назад птичий вирус, вероятно, преодолел межвидовой барьер, основал стабильную линию классического свиного вируса в США [8].
Еще одним из возможных механизмов антигенного шифта, в результате которого, по-видимому, появилось два новых пандемических штамма, может быть реассор-тация генов возбудителя. В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что пандемические варианты - азиатский 1957 года и гонконгский 1968 года - возникли в результате реассортации между человеческими и птичьими вирусами. Гены гемагглютинина, нераминидазы и одного из белков полимеразного комплекса пандемических вирусов A(H2N2) 1957 года и A(H3N2) 1968 года имеют птичье происхождение [15]. Остальные пять или шесть генов этих пандемических штаммов схожи с аналогичными генами более ранних человеческих вирусов A(H1N1) и A(H2N2). При этом свиньи, которые чувствительны как к человеческим, так и птичьим вирусам, могли быть промежуточными хозяевами или "смешивающим сосудом" для формирования шифтовых вариантов [8, 16]. Была также показана возможность передачи не только птичьеподобных свиных вирусов людям, но и реассортантов, содержащих только тот или другой сегмент РНК современных свиных штаммов. Такие реассортанты были недавно изолированы от больных детей в Нидерландах [15].
Таким образом, общность генофонда вирусов гриппа типа А человека и других видов позвоночных в биосфере придают особую актуальность вопросу об участии вирусов гриппа животных и птиц в формировании пандемических вариантов. Тем не менее, нельзя не отметить, что изучения вируса гриппа являлись только 3 подтипа вируса гриппа типа А: А(Н1 N1), A(H2N2), A(H3N2).
Другой тип антигенных изменений - антигенный дрейф происходит в результате точечных мутаций в геноме, что, в свою очередь, приводит к изменению антигенных детерминант белков до такой степени, что они перестают распознаваться иммунной системой хозяина.
Именно мутации, включающие замены, делеции и инсерции, ответственны за возникновение новых антигенных вариантов. Под воздействием коллективного иммунитета населения происходит отбор вирусов, отличающихся по особенностям поверхностных антигенов от исходного родительского штамма. При этом отдельные гены вируса гриппа человека аккумулируют мутации примерно с постоянной скоростью, что позволяет говорить о "молекулярных часах" вируса гриппа. Антигенные (дрейфовые) варианты вирусов гриппа А и В появляются и доминируют в течение 2-5 лет и только потом замещаются следующей антигенной разновидностью [2,5].
До 1977 года общепризнанным было мнение, что подтипы вируса гриппа типа А последовательно сменяют друг друга. Так, Е. Кильбурн в 1975 году отмечал: "Каждый серотип вируса гриппа А человека немедленно вытесняет предшествовавший и сам будет вытеснен последующим". Возвращение на эпидемическую арену в 1977 году вирусов подтипа А(Н1N1), близких возбудителям прошлого пандемического цикла А(Н1N1) - 1947-1956 годов, не привело к замене доминировавшего в тот период подтипа A(H3N2) и даже не сопровождалось выраженной конкуренцией между ними. Особенностью этиологии современного гриппа является социркуляция двух подтипов вируса гриппа типа А: А(Н1N1) и A(H3N2), а также типа В [2]. Однако их эпидемическое значение различно [4].

Вирусы гриппа В.
Вирусы гриппа В по уровню вирулентности, контагиозности и эпидемической значимости всегда уступали вирусам гриппа А. Эпидемии гриппа В возникали, как правило, значительно реже (раз в 3-4 года). Такое поведение вирусов гриппа В отмечалось до 1988 года, пока в условиях их низкой эпидемической активности не наметился дивергентный характер эволюции. С этого времени в циркуляции регистрировались две антигенные разновидности вирусов гриппа В: В/Виктория/2/87 и В/Ямагата/16/88 [7]. Преимущественное распространение в мире при этом получили возбудители, родственные эталону В/Ямагата/16/88. Активность вирусов гриппа В резко усилилась: эпидемии в нашей стране стали отмечаться значительно чаще - через 1-2 года, а с 1993 года практически ежегодно [3,4]. Исключением был только сезон 1997-1998 годов, когда на территории нашей страны не было выделено ни одного штамма вируса гриппа В.
В последние годы в России, как правило, наблюдалась сочетанная циркуляция вирусов гриппа А и В. За 10 лет с участием вирусов гриппа В зарегистрировано 7 эпидемий: 3 - обусловлены социркуляцией вирусов гриппа A(H3N2) и В, а 3 - социркуляцией вирусов A(H1N1), A(H3N2) и В. Только в сезон 1994-1995 годов эпидемия гриппа В была моноэтиологичной. При этом в пределах линии (родоначальник эталон В/Ямагата/16/88) происходил постоянный антигенный дрейф штаммов вируса гриппа В. Постепенно одни варианты замешали другие. Так, доля ямагатских вариантов с 28 процентов в 1991 году упала до 11 в 1993 году, на смену им пришли В/Пекин/184/93-подобные штаммы. В сезоны 1996-1997 и 1998-1999 годов наблюдали циркуляцию лишь дрейф-вариантов эталона В/Пекин/184/93.
В настоящее время в мире имеют эпидемическую значимость 2 варианта вируса гриппа типа В: В/Пекин/184/93 и В/Виктория/2/87. Эти варианты - представители разных ветвей эволюционного древа вирусов гриппа В и, как правило, разобщены географически. Так в Европе, Америке, Африке и Австралии доминируют штаммы, родственные эталону В/Пекин/184/93, а в Юго-Восточной Азии, вновь после долгого перерыва, получили эпидемическое распространение вирусы, близкородственные циркулировавшему ранее эталону В/Виктория/2/87 [7,11,13].
В эпидемический сезон 1998-1999 годов доля вирусов гриппа типа В составила 29 процентов от общего количества вирусов гриппа, выделенных в мире [19]. В России в эпидемический сезон 1998-1999 годов были изолированы лишь вирусы разновидности В/Пекин/184/93. Штаммов, родственных эталону В/Виктория/2/87 выявлено не было.
В последние десятилетия зарегистрированы эпидемически значимые реассортанты вируса гриппа типа В. Так, в работе McCullars J.A. et al. представлены данные о том, что были выделены штаммы с нейраминидазой от В/Виктория/2/87-подобных вирусов и гемагглютинином в одном случае от В/Ямагата/16/88-подобных штаммов, а в другом - с гемагглютинином от В/Пекин/184/93-подобных вирусов [10]. Вопрос о роли такого рода реассортантов в эпидемическом процессе еше требует дальнейшего изучения.
Характерной особенностью современных вирусов гриппа типа В, как и вирусов гриппа типа А, является их чрезвычайно высокая чувствительность к ингибиторам сывороток нормальных животных, что может свидетельствовать об изменении рецепторной активности современных штаммов вируса гриппа типа В. Этот факт создает определенные трудности при первичной идентификации изолятов.

Вирусы гриппа С.
Вирусы гриппа С, в отличие от вирусов А и В, не вызывают эпидемий, но они могут быть причиной вспышек в организованных детских коллективах. Подъемы заболеваемости гриппом С нередко предшествуют или сопровождают эпидемии гриппа А и В. У детей раннего возраста более старших возрастных группах - в легкой и бессимптомной форме [14].
Для вирусов гриппа С характерна значительно большая стабильность антигенных и биологических свойств. По ряду биологических характеристик эти возбудители отличаются от других представителей семейства ортомиксовирусов. Им присуща низкая репродукционная активность в различных клеточных системах и наличие иных, чем у вирусов гриппа А и В, рецепторов на поверхности глютинируемых эритроцитов. Рецептор-деструктирующая активность связана не с нейраминидазой, как у виру вирусов гриппа А и В, а с ферментом нейраминат-0-ацетилэстеразой.
Вирусам гриппа С присущи антигенные изменения умеренного типа, носящие характер дрейф-вариаций. Предполагают, что эволюция вируса гриппа С имеет дивергентный характер. Существуют многочисленные эволюционные линии, представители или варианты которых сосуществуют в природе. Эта теория может объяснить тот факт, что вирусы гриппа С, выделенные на одной территории и разделенные интервалом в 4 года, имели более выраженные антигенные отличия, чем вирусы, изолированные с интервалом в 30-40 лет в различных географических зонах (Эталон С/Тейлор/1233/47 и вирусы С/Ленинград/87).
Характерная черта эпидемических вирусов гриппа -выраженная гетерогенность. Ее следует рассматривать на уровнях:
гетерогенность на уровне типов связана с одновременной циркуляцией в популяции людей вирусов гриппа типов А и В;
гетерогенность на уровне подтипов вируса гриппа типа А связана с циркуляцией с 1977 г. возбудителей двух поочередно доминирующих подтипов A(H1N1) и A(H3N2);
гетерогенность циркулирующих вирусов на уровне антигенных вариантов, в пределах подтипов вируса гриппа типа А или пределах вируса гриппа типа В. При этом параллельно с антигенным дрейфом вирусов гриппа А или В в сторону формирования штаммов, все более обособленных от возбудителей прошедших эпидемий, происходит перераспределение удельного веса вирусов, находящихся на разных стадиях этого дрейфа, т.е. постепенное замещение более ранних возбудителей эпидемически значимыми штаммами актуальной антигенной структуры;
гетерогенность, выявленная на уровне штаммов, означает циркуляцию вирусов, относящихся к одному антигенному варианту гемагглютинина, но отличающихся по биологическим свойствам.
Столь выраженная неоднородность популяции циркулирующих вирусов, а также быстрая и непредсказуемая их антигенная изменчивость, придают особую важность надзору за этиологией вируса, анализу и систематизации полученных данных с целью ежегодной коррекции гриппозных вакцин.
Для надзора за гриппом в масштабе всей планеты еще в 1947 году на Международной конференции в Копенгагене Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) приняла решение о создании сети лабораторий по изучению гриппа во всех областях земного шара. Учреждениями, координирующими проведение исследовательских работ, стали Всемирный центр гриппа в Лондоне и соответствующая лаборатория в США. План состоял в том, чтобы лаборатории разных стран выделяли вирусы и пересылали их в Лондонский центр или другие центральные лаборатории для сравнительного изучения. В свою очередь, центры должны были снабжать периферийные лаборатории информацией и образцами новых выделенных вирусов гриппа. В настоящее время в программе ВОЗ по наблюдению за гриппом участвует 110 национальных лабораторий в 79 странах, в задачу которых входит выделение вируса гриппа от больных, предварительная характеристика изолятов и передача их в один из сотрудничающих с ВОЗ центров для более детального исследования. Такая система по надзору за гриппом обеспечивает центральные лаборатории ВОЗ штаммами вируса гриппа для изучения эволюции этого возбудителя в масштабах всей планеты, а также позволяет осуществлять выбор штаммов для современных вакцин.
В России также функционирует сеть вирусологических лабораторий, участвующих в надзоре за гриппом, и два Национальных центра, сотрудничающих с ВОЗ по этой проблеме. В задачу этих центров входит осуществление надзора за появлением и распространением новых эпидемических и пандемических вирусов гриппа на территории России. С этой точки зрения, очень важно своевременное представление в Национальный центр по гриппу при НИИ гриппа РАМН штаммов, выделенных в вирусологических лабораториях страны. Особое внимание должно быть обращено на нетипируемые со стандартными сыворотками изоляты, а также штаммы, выделенные в межэпидемический по гриппу период, поскольку эти вирусы могут оказаться возбудителями будущих эпидемий. Изоляты вируса гриппа должны направляться в НИИ гриппа РАМН экспресс-почтой, нарочными или, в крайнем случае, с поездными бригадами или экипажами самолетов. Штаммы перед отправкой замораживать не следует, но перевозить их необходимо в термосе со льдом, что обеспечит сохранение инфекционной активности изолята. Это необходимо для дальнейшего изучения его антигенной и геномной структуры в Национальном Центре при НИИ гриппа РАМН. В дальнейшем отдельные штаммы направляются в сотрудничающие референс-центры ВОЗ.

Литература:
Гендон Ю.3. Пандемия гриппа: можно ли с ней бороться? // Вопр. вирусологии.- 1998.- №1. - с. 43-46.
Гринбаум Е.Б., Литвинова О.М., Банников А.И. и др. Полиморфизм популяции современных вирусов гриппа А и В человека // Вестник РАМН. -1994.-№9.-с. 36-40.
Литвинова О.М., Юхнова Л.Г., Коновалова Н.И. и др. Этиологический надзор в России на базе Федерального центра по гриппу // Тезисы научн. конф. "Грипп - XXI век", 28 сент. - 2 окт. 1997 г. С.-Петербург, Россия.- 1997.-с. 34.
Слепушкин А.Н., Львов Д.К., Маринич И.Г. и др. Эпидемиологические особенности гриппа последних лет // Вопр. вирусологии. -1998. -№2.- с. 59-62.
Сох N.J., Fukuda К. Influenza // Infect. Dis. Clin. N. Amer. - 1998. -vol. 12. -p. 27-37.
Hope-Simpson R.E., Golubev D.B. A new concept of the epidemic process of influenza A virus // Epidemiol. and Infec. - 1987. - vol. 99. - p. 5-54.
Kinnunen L, Ikonen N., Pory Т., Pyhala R. Evolution of influenza B/Victoria/2/87-like viruses: occurrence of a genetically conserved virus under condition of low epidemic activity//]. Gen. Virol. - 1992. -vol. 73. - p. 733-736.
Ludwig S., Stilz L., Planz O. et al. European swine virus as a possible source for the next influenza pandemic - // Virology. - 1995. -vol. 212. -p. 555-561.
Masurel N., Heijtink R.A. Recycling of H1 N1 influenza A virus in man: a haemagglutinin antibody study//]. Hyg. - 1983. -vol. 90. - p. 397-402.
McCullers J.A., Wang G.C, He S., Webster R.G. Reassortment and insertion-deletion are strategies for the evolution of influenza В viruses in nature // J. Virol. - 1999. - vol. 73, p. 7343-7348.
Nerome R., Hiromoto Y., Sugita S. et al. Evolutionary characteristics of influenza В virus since its first isolation in 1940: dynamic circulation of deletion and insertion mechanism // Arch. Virol. - 1998. -vol. 143.-p. 1569-1583.
Reid A.N., Fanning T.G., Hultin J.V., Taubenberger J.K. Origin and evolution of the 1918 "Spanish" influenza virus haemagglutinin gene // Microbiol. - 1999. - vol. 96.- p. 1651-1656.
Rota P.A., Wallir T.R., Harmon M.W. et al. Cocirculation of two distinct evolutionary lineages of influenza type В virus since 1983 // Virology. -1990.-vol. 175.-p. 59-68.
Scharfenorth H., Glathe H., Giese H., Diffmann S. Zur Epidemiologie und Klinik der Influenza C-lnfektion // ZKM: Z. Klin. Med. - 1991. - vol. 46. - p. 1183-1187.
Scholtissek C. Molecular evolution of influenza viruses // Virus. Genes. - 1996. - e11. - p. 209-215.
Scholtissek C., Burger H., Bachmann P.A., Hannoun C. Genetic relatedness of haemagglu-tinins of the H1 subtype swine and birds // Virology. - 1983. - vol. 129. -p. 521-523.
Stuart-Harris C.H., Schild G., Oxford J. S. The epidemiology of influenza // Influenza: The Viruses and the Disease. Ed. 2. - London, Edward Arnold, 1985. - p. 118.
Taubenberger J.K., Reid A.M., Krafft A.E. et al. Initial genetic characterization of the 1918 "Spanish" influenza virus // Science. - 1997. - vol. 275.- p. 1793-1795.
Update: Influenza Activity in United States and Worldwide... // Morb. Mort. Wkly Rep. - 1999. - vol. 48. - p. 374-378.Б.

Наркология:
проф. Ю.Пакин